Potrzebne jest stworzenie sieci ośrodków transplantacyjnych
2019-11-14
Dr n. med. Janusz Hałka, specjalista II st. hematologii i chorób wewnętrznych. Klinicysta z wieloletnim doświadczeniem pracy w Klinice Hematologii i Chorób Wewnętrznych w Wojskowym Instytucie Medycznym CSK MON w Warszawie, obecnie kieruje pracą Oddziału Klinicznego Hematologii SP ZOZ MSWiA z Warmińsko-Mazurskim Centrum Onkologii w Olsztynie. Z doktorem Januszem Hałką rozmawiamy o przeszczepach szpiku kostnego, które obok farmakoterapii są jedyną metodą leczenia pacjentów hematoonkologicznych, a także o najnowszych osiągnięciach i możliwościach terapeutycznych w tym zakresie.
Panie doktorze, jakie są rodzaje przeszczepień?
Mamy kilka rodzajów przeszczepiania komórek krwiotwórczych. Pierwszym – powiedzmy najprostszym, najmniej obciążonym powikłaniami – jest przeszczep autologiczny. Polega on na tym, że pobieramy od chorego jego własne komórki, podajemy wysokodawkową chemioterapię i przeszczepiamy te komórki. Taki przeszczep jest stosowany zazwyczaj przy nowotworach limfoproliferacyjnych (chłoniaki) lub jako leczenie pomostowe do allotransplantacji przy leczeniu chłoniaków i szpiczaków plazmocytowych. Drugim rodzajem jest allogeniczne przeszczepianie komórek pobranych od dawcy. Może to być dawca rodzinny (brat lub siostra), wtedy oceniamy zgodność tkankową i jeśli mamy pełną zgodność, rodzeństwo może być dawcą. Wykonujemy też przeszczepy od dawców niespokrewnionych. Są jeszcze dwa rodzaje przeszczepów rzadziej stosowane. Syngeniczny – od brata bliźniaka jednojajowego, gdzie dawca i biorca są identyczni biologicznie i genetycznie, ale w związku z tym, mogą mieć te same wady genetyczne, również ukryte, więc nie jest to do końca wróżąca powodzenie terapeutyczne procedura. Ostatnio tendencją jest, aby przeprowadzać przeszczepy haploidentyczne, czyli w układzie rodzice – dzieci, kiedy połowa antygenów zgodności tkankowej jest zgodna. Do tego rodzaju przeszczepienia jest inne przygotowanie, inny jest też przebieg. Praktycznie każdy ma rodziców i dzieci, więc teoretycznie dla każdego można znaleźć dawcę, każdego chorego można zakwalifikować do tego rodzaju transplantacji. Rzadko występują też przeszczepienia z krwi pępowinowej, której dawcami są matki nowonarodzonych dzieci.
Na czym polega przeszczep tandemowy?
Przeszczep tandemowy jest praktykowany tylko w szpiczaku plazmocytowym. Aby zwiększyć efektywność leczenia, podaje się dwukrotnie chemioterapię i przeprowadza dwukrotnie autotransplantację, jako zintensyfikowane odtworzenie szpiku, aby doprowadzić do trwałej i całkowitej remisji. Schemat leczenia, zgodny ze standardem zaleceń towarzystw naukowych i Ministerstwa Zdrowia w skrócie polega na tym: podajemy chemioterapię, uzyskujemy efekt terapeutyczny bardzo dobry, wykonujemy pierwszą transplantację, pacjent regeneruje swój własny szpik (autotransplantacja), podajemy drugi raz chemioterapię i po raz drugi wykonujemy przeszczep. Taka transplantacja statystycznie zwiększa czas życia i wydłuża czas wolny od choroby.
Jakie są wskazania do wykonywania przeszczepień, w jakich chorobach krwi i na jakim etapie są one wykonywane?
Pierwszym wskazaniem jest ostra białaczka mieloblastyczna, czyli ostra białaczka szpikowa z obecnością pośredniego lub złego ryzyka cytogenetycznego. To jest standardowe wskazanie i pierwsze wskazanie do transplantacji allogenicznej. Allogeniczne transplantacje wykonuje się też w innych nowotworach, ale bardziej przy oporności na leczenie, w nawrotach choroby, ale nie w pierwszej linii. W pierwszej linii jest wskazane przeszczepienie autologiczne, czyli z własnych komórek. Głównie wykonuje się je u chorych z nowotworami limfoproliferacyjnymi, czyli chłoniakami o odpowiednim stopniu zaawansowania i złośliwości oraz oporności na leczenie. U tych pacjentów przeprowadzamy transplantacje przy pierwszej lub drugiej remisji choroby. Powoli rozszerza się zakres schorzeń, w których wykonujemy transplantacje szpiku o te, w których mamy do czynienia z zaburzeniami układu odpornościowego. Nie są związane z chorobami nowotworowymi, natomiast wiążą się z nieprawidłowym funkcjonowaniem układu krwiotwórczego. Trzecią grupą są niedokrwistości związane z niewydolnością szpiku, najczęściej po toksycznym uszkodzeniu, czyli duża grupa niedokrwistości aplastycznych, kiedy szpik nie produkuje krwi, co może zakończyć się śmiercią dla pacjenta bez transplantacji szpiku.
W jakim momencie terapii należy zacząć myśleć o przeszczepie, czy już od momentu diagnozy, czy może zależy to od rodzaju nowotworu?
Planowanie transplantacji rozpoczynamy w momencie postawienia rozpoznania, czyli w momencie rozpoznania ostrej białaczki szpikowej. W tym momencie od każdego chorego powinniśmy pobrać krew na badanie zgodności tkankowej i myśleć o przeszczepie komórek krwiotwórczych. W innych chorobach rozrostowych wykonujemy to w odroczonym terminie, czyli w momencie postawionego rozpoznania, rozpoczęliśmy terapię, mamy określony stopień zaawansowania, uzyskaliśmy pełne dane dotyczące czynników ryzyka prognostycznych, głównie genetycznych i dotyczących zmian molekularnych oraz ocenę reakcji na zastosowaną terapię. Wtedy zaczynamy myśleć o transplantacji. Wyjątkiem jest szpiczak plazmocytowy, gdzie praktycznie rzecz biorąc, już na początku, jeśli pacjent jest w dobrej kondycji fizycznej, nie ma obciążeń innymi schorzeniami, a w badaniach, które wykonujemy ma czynniki ryzyka, a priori kwalifikujemy go lub planujemy u niego autotransplantację. Dlatego tak planujemy też chemioterapię, aby w odpowiednim momencie pobrać komórki i przekazać chorego kolegom do ośrodka transplantacji. Kwalifikacja do zabiegu transplantacji ma sens i daje najlepsze rezultaty w momencie, gdy uzyskamy całkowitą remisję choroby lub bardzo dobrą odpowiedź na terapię, czyli taką, kiedy stwierdzamy minimalną ilość komórek nowotworowych lub ich w ogóle nie stwierdzamy. To jest najlepszy moment na transplantację szpiku, ponieważ wtedy są najlepsze efekty późne po transplantacji, czyli wyleczenie chorego w przypadku allotransplantacji albo wydłużenie czasu wolnego od choroby i wydłużenie życia w przypadku autotransplantacji.
Czy są leki, które przygotowują do przeszczepu i poprawiają jego efekt?
W tej chwili, porównując czasy pierwszych transplantacji w Polsce i na świecie do obecnych, ryzyko powikłań okołotransplantacyjnych zmniejszyło się zdecydowanie. W autotransplantacjach to ryzyko jest porównywalne z chemioterapią, w allotransplantacjach ryzyko powikłań zmniejszyło się z 50 do 10%. Ten dobry efekt terapeutyczny wynika z dobrego leczenia wspomagającego i przygotowawczego do transplantacji, począwszy od podawania leków indukujących mających mniejszą toksyczność, które są lekami celowanymi, dopasowanymi do stanu chorego, a skończywszy na stymulacji szpiku do pobrania komórek i leczenia przygotowawczego, czyli wysokodawkowej chemioterapii przed samym przeszczepem. Zmieniły się schematy leczenia na mniej toksyczne, a bardziej skuteczne. Dlatego warto inwestować w tego typu terapie pomostowe. Na ostatniej liście refundacyjnej znalazł się taki lek dla chorych na szpiczaka plazmocytowego.
Pacjent, który wie o planowanym u niego przeszczepie, o co powinien zadbać ze swojej strony, jak powinien przygotować się do tej procedury?
Przede wszystkim, pacjent powinien zadbać o swoje zdrowie, zwłaszcza o stan uzębienia, czyli wykluczenie potencjalnych ognisk zapalnych, np. ząb po leczeniu kanałowym musi być usunięty. W naszym kraju stan uzębienia jest kiepski, boimy się stomatologów. U kobiet ważne jest badanie ginekologiczne, cytologiczne. Konieczna jest też pełna konsultacja laryngologiczna, czyli wykluczenie ognisk zapalnych w zatokach przynosowych i ewentualnie w układzie słuchu. Oczywiście trzeba sprawdzić też zmiany skórne. Pacjent musi być przygotowany pod względem medycznym, czyli być zdrowym oprócz choroby podstawowej, oraz być dobrze przygotowanym psychicznie i emocjonalnie na czasowe odizolowanie po podaniu wysokodawkowej chemioterapii, kiedy prawie całkowicie spada jego odporność. Chory musi chcieć wyrazić świadomie na to zgodę i być poinformowany przez lekarza, jak ten proces przebiega. Zawsze przed zabiegiem przeszczepienia mamy z pacjentem rozmowę wyjaśniającą cały proces terapii – jakie leki będą podawane, jakie są możliwe powikłania przeszczepienia, jakiego należy się spodziewać efektu terapeutycznego.
Panuje przekonanie, że przeszczep to panaceum na nowotwory krwi i po nim pacjent jest zdrowy. Ale nie wszystkie przeszczepy się udają i czy w związku z tym u tego samego pacjenta możemy wykonać kolejny przeszczep?
Nie zawsze transplantacja jest skuteczna w pełni. Nie zawsze uzyskujemy zakładany wcześniej efekt terapeutyczny. Istnieje możliwość drugiej transplantacji u tego samego chorego w momencie odrzucenia przeszczepu lub obecności innych objawów toksycznych i niepożądanych w trakcie zabiegu. Przy autotransplantacji zbieramy więcej komórek, aby mieć zapas, tzw. backup, na drugi przeszczep. W allotransplantacjach mamy inną sytuację, mamy do czynienia z uzyskaniem kolejnej zgody od dawcy. Niestety zdarza się, że nie wszyscy dawcy chcą po raz drugi oddać szpik kostny, nawet rodzinie. Powinno się uświadamiać dawców, że po pierwszym przeszczepie dawca może zostać poproszony o oddanie szpiku po raz drugi. Gdy mamy kilku dawców, przy niepowodzeniu transplantacji, podajemy komórki od innego dawcy.
Jakie występują powikłania przy przeszczepach?
Przy autotransplantacji najczęstszym powikłaniem jest wydłużająca się infekcja, która wiąże się z długotrwałą regeneracją układu krwiotwórczego, a w rzadkich przypadkach jej brakiem i tym samym złym efektem końcowym. W allotransplantacji możemy mieć trzy główne powikłania oprócz tych infekcyjnych. Pierwsze to niepowodzenie przyjęcia się przeszczepienia, czyli komórki podane w odpowiedniej ilości nie zagnieżdżają się w szpiku kostnym biorcy i tym samym nie następuje regeneracja jego szpiku, który został zniszczony wcześniej wysokodawkową chemioterapią lub zastosowaną radioterapią. Drugie powikłanie, to późne odrzucenie allotransplantacji, które może nastąpić po wczesnej częściowej regeneracji krwiotworzenia. Po trzecie, zarówno w auto- jak i w allotransplantacji możemy mieć wznowę choroby. W allotransplantacjach może dojść do sytuacji tzw. reakcji (choroby) przeszczepu przeciw gospodarzowi, kiedy komórki, które przeszczepiliśmy, niszczą komórki biorcy, traktując je jako obce. Postać ostrą tej choroby rozpoznajemy wtedy, kiedy objawy występują w okresie do stu dni od zabiegu przeszczepiena, a przewlekłą powyżej stu dni. Manifestuje się ona w różny sposób. Są to najczęściej zmiany skórne, cechy uszkodzenia przewodu pokarmowego i wątroby. Najgorzej rokującą jest postać twardzinowa, czyli postać podobna twardziny układowej (ciężkiej choroby tkanki łącznej), która jest trudna do leczenia i powoduje duży dyskomfort w zależności od stopnia nasilenia.
Przed przeszczepieniem musi być zniszczony szpik chorego radioterapią lub chemioterapią. Są też takie sposoby, jak minimalne kondycjonowanie, na czym one polegają i u jakich pacjentów są stosowane?
Metoda ta została opracowana przez naukowców z Izraela ok. 15–20 lat temu. Polega na zmniejszeniu dawek radioterapii czy chemioterapii, dobraniu innych leków, rozłożeniu terapii przygotowawczej w czasie. Przeszczepia się nowe komórki do szpiku, który jeszcze działa. Taką chemioterapię nieablacyjną, czyli nie wymagającą całkowitego zniszczenia szpiku, wymyślono dla osób, które mają większe obciążenie i są w starszym wieku. Początkowo przeszczepy komórek krwiotwórczych były wykonywane u osób młodych. Teraz ten wiek się wydłuża dzięki m.in. lepszym lekom wspomagającym i nieablacyjnej chemioterapii przygotowawczej. Obecnie szpik przeszczepia się nawet u 70-latków, o ile są w dobrym ogólnym stanie zdrowia.
Jakie znaczenie ma zgodność tkankowa HLA?
Ma bardzo duże znaczenie. Im bliżej jesteśmy spowinowaceni na poziomie DNA i antygenów zgodności tkankowej, tym mamy mniej powikłań po przeszczepie i szpik łatwiej się regeneruje. Takich oznaczeń HLA jest kilkaset, ale oznaczamy głównych dziesięć, w klasie 1. i 2. Jeżeli ktoś ma oznaczenie 10 na 10 to znaczy, że jest dobrym dawcą.
Jak znaleźć takiego bliźniaka genetycznego?
Jeśli pacjent nie ma rodzeństwa zgodnego tkankowo (w układzie antygenów HLA), szukamy dawcy niespokrewnionego w bazie danych banków dawców szpiku. Banki tego rodzaju oceniają HLA każdego potencjalnego biorcy (chorego) i poszukują wśród zgromadzonych danych potencjalnego w pełni zgodnego dawcy. Procedura przebiega w ustalonej odpowiednimi przepisami kolejności. Najpierw wysyłamy kwalifikację do ośrodka transplantacyjnego, gdzie pacjent jest komisyjnie zakwalifikowany do poszukiwania dawcy niespokrewnionego. Podpisany przez komisję protokół kwalifikacji trafia do POLTRANSPLANT-u, który jest jedyną organizacją rządową zatwierdzającą i akceptującą poszukiwanie dawcy niespokrewnionego oraz koordynującą wszystkie transplantacje w Polsce. POLTRANSPLANT wyznacza określony Bank Dawców Szpiku, który szuka w swojej bazie najbardziej zbliżonych pod względem HLA dawców. Oczywiście dane zgodności tkankowej są jeszcze potwierdzone odpowiednimi badaniami. Jeśli nie znajdzie się tam dawca, nasz bank przeszukuje bazy innych banków, w pierwszej kolejności polskich, a następnie również europejskich i za pozwoleniem Amerykańskiego Banku Dawców Szpiku, banki w Stanach Zjednoczonych. Obecnie już większość polskich Banków Dawców Szpiku ma już taką zgodę. Na początku dostęp do tych zagranicznych banków miały placówki we Wrocławiu i Katowicach. Jednak trzeba zaznaczyć, że dawcy z pewnych kontynentów (Azja, Afryka i Ameryka Płd.) lub krajów (Hiszpania, Chiny, Indie) nie są brani pod uwagę ze względu na pewne różnice genetyczne. Taka międzynarodowa współpraca daje o wiele większe szanse chorym na znalezienie dawcy. Warto podkreślić, że pod tym względem jesteśmy mocarstwem, nasz polski Bank Dawców Krwi pod względem liczby zarejestrowanych dawców zajmuje drugie miejsce w Europie i czwarte na świecie. Jest w nim zarejestrowanych ponad milion dawców.
W leczeniu nowotworów krwi mamy dwie metody: farmakoterapię i przeszczepienia. Jaki jest procentowy udział przeszczepień u chorych hematoonkologicznie?
Średnio 20% chorych na nowotwory krwi ma przeprowadzone przeszczepienia. Ich liczba rośnie, ponieważ mamy więcej rozpoznań. Zgodnie z Mapą Potrzeb Zdrowotnych prowadzoną przez Ministerstwo Zdrowia, ilość chorób nowotworowych będzie wzrastała, również układu krwiotwórczego. Ilość procentowa zakwalifikowań do przeszczepu przy obecności nowych terapii będzie mniej więcej taka sama.
Co jest największym problemem w przeszczepieniach w Polsce?
Potrzebne jest stworzenie sieci ośrodków transplantacyjnych na terenie całego kraju, tak aby w każdym województwie był 1 ośrodek przeszczepiania komórek krwiotwórczych. Taka sieć skróciłaby czas oczekiwania na łóżko, a tym samym na zabieg przeszczepienia, co zwłaszcza w w chorobach ostrym przebiegu, takich jak np. ostre białaczki ma pierwszorzędne znaczenie. W leczeniu nowotworów krwi liczy się czas.
GPO 3/2019